但是，与曹操一样，司马师同样是一位出色的权谋家。他很快察觉到李丰等人的阴谋，来了个先下手为强，以企图“废易大臣”的罪名将李丰连同夏侯玄等人全部抓住，灭了三族。为了更好地实施司马氏的统治，司马师以天子不理朝政，整天只知道骄奢淫逸为由，奏请皇太后，将曹芳废掉，另立曹髦为帝。通过废一帝，立一帝，司马师的权力得到了巩固和扩大。
司马师然而，正当事业蒸蒸日上之际，司马师的身体却出问题了。司马师三岁时便发现左眼眶内生有肿瘤，虽经治疗，但是一直未根除。越到后来，肿瘤越厉害。到司马师48岁的时候，这个肿瘤也猖狂到极点。司马师整天强忍者疼痛理政。然而，这一年却不怎么好。正月，魏国镇东大将军毋丘俭、扬州刺史文钦举兵作乱，向司马氏发起挑战。而且那文钦大有破釜沉舟、不成功便成仁的架势，把自己的四个亲生儿子送去东吴做人质，以取得东吴的援助。
两路叛军集结五六万人渡过淮河由寿春出发，攻占项城，兵锋直指洛阳。面对气势汹汹的叛军，司马师在剧痛中表现得十分镇定。为了鼓舞士气，司马师带着病驱，亲自挂帅出征讨伐叛军。他审时度势，派监军王基带领前锋部队先行迎住叛军，调诸葛诞率豫州兵由东面进攻寿春，又令征东将军胡遵领军从南面截断毋丘俭退路，再派兖州刺史、名将邓艾统兵万余，由西北攻向项城。如此四路大军，已形成对毋丘俭、文钦的包围之势。
亲临前线后，司马师果断地命前锋王基抢先夺取叛军屯粮地南顿，自己则率军从汝阳急行至乐嘉，与邓艾军会师，叛军大乱，文钦先行撤退。司马师遣800精骑穷追猛打，先吃掉了文钦部。接着，司马师对毋丘俭部实行围而不攻战术，待其军心溃散，不战而败。毋丘俭仓皇逃跑，在慎县被人杀害。
